Kinderen met ernstige hemofilie die een in het lab gemaakt medicijn krijgen om bloedingen te voorkomen, hebben meer kans antistoffen te ontwikkelen tegen hun medicatie dan kinderen die een medicijn krijgen dat uit plasma van donorbloed gemaakt wordt, concludeerde een groep internationale hemofilieonderzoekers vorig jaar in het prestigieuze medische tijdschrift New England Journal of Medicine. Het nieuws sloeg toen in als een bom: na de desastreuze jaren tachtig en negentig, waarin veel hemofiliepatiënten besmet raakten met HIV en hepatitis C door plasma uit besmet donorbloed, waren de nieuwe producten uit het lab juist de toekomst. Een jaar na de publicatie is het stof nog nauwelijks neergedaald en klinkt de kritiek op de studie nog onverminderd hard, blijkt uit een discussie tussen deskundigen tijdens het tweejaarlijkse congres van de International Society for Thrombosis en Haemostasis in Berlijn.
Mensen met de aangeboren aandoening hemofilie, die vrijwel uitsluitend bij mannen voorkomt, hebben te weinig of helemaal geen stollingseiwit (Factor VIII of IX) in hun bloed. Hierdoor krijgen ze spontane bloedingen in spieren en gewrichten die op langere termijn hun gewrichten beschadigen. Door dit ontbrekende eiwit 2 tot 3 keer per week in te spuiten, kunnen mannen met de ernstige vorm van de aandoening in veel gevallen hun bloedingen verminderen of helemaal voorkomen en daardoor in de meeste gevallen een redelijk normaal leven leiden. Maar bij sommigen komt hun immuunsysteem in actie: het ingespoten eiwit wordt aangezien voor lichaamsvreemd en er ontstaat een immuunreactie, een remmer genaamd. Gevolg: bloedingen krijgen de vrije hand en zijn moeilijker te voorkomen en te behandelen. Iemand die eenmaal een remmer heeft, komt daar moeilijk weer vanaf.
Remmers ontstaan meestal al na een paar behandelingen bij kinderen. Waarom sommige kinderen wel en andere niet een remmer ontwikkelen, is niet precies bekend. Mogelijk heeft het te maken met de bron van het ingespoten stollingseiwit: in het laboratorium gemaakt met behulp van recombinant-DNA-techniek, óf gewonnen uit plasma (het ‘water’ in bloed) van bloeddonoren. Langzamerhand stapelt het bewijs zich op dat mensen die recombinant stollingseiwit gebruiken, meer kans hebben op een remmer dan mensen die stollingseiwit uit donorbloed gebruiken.
Langzaam, want de weinige onderzoeken die er zijn, krijgen vaak de kritiek dat ze vertekend zijn: bij een groep kinderen wordt in de tijd teruggekeken of hun eerste paar behandelingen met plasma-eiwit of met recombinanteiwit waren, en of ze inmiddels wel of niet een remmer hebben. Maar mogelijk hing de keus voor het ene of het andere product wel af van de inschatting van de arts van het risico van het kind. Met andere woorden: als een arts besluit een kind met een hoog risico op een remmer (bijvoorbeeld doordat hij een familielid heeft dat óók een remmer heeft) voor de zekerheid een plasmaproduct te geven, en het kind krijgt geen remmer, komt dit dan door het plasmaproduct of was het risico toch eigenlijk niet zo hoog? Andersom kan een kind met een laag risico een recombinantproduct gekregen hebben en ook gespaard blijven van remmers. Als je dan vergelijkt hoeveel kinderen een remmer kregen in ieder van de groepen, zie je niet zoveel verschil.
Een ander probleem: omdat remmers (gelukkig) niet heel veel voorkomen, zul je een groot aantal patiënten moeten volgen om duidelijke verschillen te zien tussen de twee groepen. En dat is lastig bij hemofilie: in Nederland worden per jaar maar 5 of 6 jongens geboren met ernstige hemofilie, en dan zou je die ook nog in twee groepen moeten verdelen. Dan kun je als onderzoeker de pech hebben dat er helemaal geen remmers zijn (al is dat natuurlijk fijn voor die kinderen!), of er kunnen toevallig evenveel remmers voorkomen in iedere groep.
De oplossing voor beide problemen: een groot internationaal onderzoek waarin een groot aantal nieuwe patiënten willekeurig het ene of het andere product toegewezen krijgt, dus zonder dat de arts weet wie welk product krijgt. Vervolgens volgen de onderzoekers beide groepen een tijdje om te kijken of ze remmers ontwikkelen. Dan weet je ‘zeker’ dat het verschil dat je vindt (áls je dat vindt) in elk geval niet (onbewust) komt doordat er al verschillen waren tussen de groepen.
Dat grote internationale en gerandomiseerde onderzoek is precies wat de New England-onderzoekers deden, en de gebruikte methode geldt als de gouden standaard in medisch-wetenschappelijk onderzoek. Enorm lijken de aantallen op het eerste gezicht niet: in de plasmagroep ontwikkelden 20 van de 125 kinderen een sterke remmer, en in de recombinantgroep 30 van de 126. Maar het verschil is groot genoeg om te negeren. En het zal je kind maar zijn.
Kritiek op de studie is er ook: niet alle merken recombinantproduct zijn vergeleken, er zaten geen Nederlandse patiënten in de studie en de methodologische gouden standaard lijkt toch wat minder van goud dan gedacht. En zo gaat het commentaar nog wel even door. Aan de andere kant: meer en beter wordt het bewijs niet, omdat het moeilijk is nog een keer zo’n internationale studie op te zetten en de patiëntenaantallen klein zijn. Nog verder doorgetrokken: wat voegt deze studie eigenlijk toe aan de eerdere, mogelijk vertekende, studies die hetzelfde resultaat lieten zien?
Belangrijker is de vraag: wat nu? Veel artsen en patiënten die de HIV- en hepatitisepidemieën hebben meegemaakt, zijn huiverig voor plasmaproducten. Besmettingen zijn niet meer voorgekomen sinds 1992, maar zouden in theorie zo weer de kop op kunnen steken. Daarnaast zijn er niet genoeg bloeddonoren om de gehele hemofiliepopulatie van stollingsfactor uit donorbloed te kunnen voorzien. Misschien dan alleen plasmaproducten voor kinderen? De plasmaproducten zijn duurder (maar niet veel) dan de recombinante producten, maar een remmer behandelen is nog duurder. En dan zijn er de altijd grote belangen van de farmaceutische industrie die de stollingsproducten maakt.
In Duitsland, zo vertelt één van de experts, krijgen kinderen in de eerste periode al jaren standaard plasmaproducten, tenzij de ouders dat niet willen. Ook de Engelse expert is pragmatisch: het inschatten van een risico blijft een belangrijke taak van de arts. Zeker als de wetenschap er ook niet helemaal uit komt.
Erna van Balen 