Epidemiologie en de asielcrisis

Als je moet kiezen tussen alle ‘echte’ vluchtelingen een veilige plek bieden óf voorkomen dat er ook maar één ‘gelukszoeker’ ten onrechte mag blijven, wat kies je dan? Allebei kan niet. En wat heeft dat te maken met coronatesten? En met de verkiezingen?

Uit de coronatijd weten we nog dat coronatesten soms twee streepjes gaven, terwijl je eigenlijk het virus niet bij je droeg. Dat was dan een fout-positieve test. Of andersom: je droeg het virus wel bij je, maar de test gaf onterecht een negatieve uitslag: fout-negatief. Dat laatste wilden we vooral vermijden: het risico dat er besmette mensen rondliepen die niet in quarantaine gingen was te groot. Dat aantal fout-negatieven wil je dus zo laag mogelijk houden. Daarmee accepteerden we ook dat er mensen onnodig in quarantaine moesten.

Deze principes gelden ook voor maatschappelijke kwesties. Welk scenario wenselijk is, is een politieke keus. Welke asielzoekers mogen blijven bijvoorbeeld. Of de vraag of je toeslagenfraudeurs wilt aanpakken of vooral kwetsbare mensen wilt beschermen.

Neem het aantal asielzoekers. De meeste partijen lijken het er wel over eens dat alleen ‘echte’ vluchtelingen mogen blijven, en dat ‘gelukszoekers’ en terroristen buiten de deur moeten blijven. Maar voor dat onderscheid is een oordeel nodig, net als een coronatest die beoordeelt of je het virus bij je draagt. En zo’n oordeel is, net als een coronatest, nooit 100% waterdicht.

Is je prioriteit ‘koste wat kost minder asielzoekers’, dan voer je een streng toegangsbeleid waarbij je bijna niemand toelaat. De kans dat je toch per ongeluk iemand toelaat die eigenlijk niet aan de regels voor asiel voldoet (de ‘gelukszoeker’ of de terrorist), is erg klein. Je laat immers bijna niemand toe. Dat heeft een risico: je zet óók heel wat mensen uit die wél recht hebben op asiel. Dat zijn de fout-negatieven.

Is je prioriteit ‘mensen die vluchten voor oorlog, vervolging of onderdrukking beschermen’, waartoe we volgens internationale verdragen en Europees recht verplicht zijn, dan voer je een ruimhartig beleid. Daarmee is de kans dat je alle werkelijke vluchtelingen toelaat groot. Het risico daarvan: je laat ook wat ‘gelukszoekers’ of misschien zelfs terroristen toe. Dat zijn de fout-positieven.

De vraag is wat erger is: mensen die recht hebben op asiel wegsturen (een groot aantal fout-negatieven) of een paar ‘gelukszoekers’ binnenlaten (een groot aantal fout-positieven). Dat is een ideologische vraag.

In het strafrecht zijn we er al uit wat erger is: we geven verdachten van wie de schuld niet onomstotelijk vaststaat liever het voordeel van de twijfel en laten ze vrijuit gaan. Dat hebben we liever dan dat we een onschuldige onterecht vastzetten (fout-positieven). We accepteren dan ook dat er wat schuldigen vrijuit gaan (fout-negatieven). Een perfect oordeel dat zowel het aantal fout-positieven als het aantal fout-negatieven laag houdt, bestaat niet.

Vervang ‘gelukszoekers’ door toeslagenfraudeurs en asielzoekers door ‘kwetsbare mensen’ en je staat voor dezelfde vraag: wil je 100% van de fraudeurs te pakken krijgen, of wil je vooral mensen met een laag inkomen wat extra financiële zekerheid bieden? Wat is jouw wereldbeeld: dat van fraudeurs, misdadigers en gelukszoekers of dat van kwetsbare mensen, onschuldigen en vluchtelingen?

Wat stem jij op 22 november?

Hora est!

Op de gang van het Leidse academiegebouw, een voormalige kapel uit 1516, klinken voetstappen en zacht gerinkel. Dan zwaait de krakende deur van het Groot Auditorium open en stapt de pedel, gekleed in zwart gewaad en met baret, naar binnen. Hij loopt naar voren en stampt met zijn staf, omhangen met belletjes, driemaal op de grond. ‘Hora est!’ klinkt het. Het is tijd. Degene die aan het woord is, mag zijn of haar zin afmaken, maar dan is de plechtigheid voorbij.

Het is 30 november en ik krijg de titel ‘doctor’.

Daar ging veel aan vooraf, zoals ik op mijn blog en in dit magazine beschreef. Zeven jaar geleden wist ik niets van hemofilie of van onderzoek doen. Wat begon als een paar nauwelijks concrete plannen moest uitmonden in een proefschrift.

In het begin lag ik regelmatig wakker, uit enthousiasme voor alle dingen die ik nog wilde doen en uitzoeken. Later werden dat slapeloze nachten, omdat ik nog zoveel moest doen en daar geen tijd voor had.

Meer dan eens heb ik me afgevraagd of ik er niet mee moest stoppen. Of ik wel voldoende had van de 10 vaardigheden die ik beschreef op pagina 16-19. Hoe lang het opzetten van een heel onderzoek nog drie stappen vooruit en vervolgens minstens twee stappen terug zou betekenen, en vaak vier. Waarom ik in een dag op en neer moest voor een overleg in Dublin terwijl ik dan een verplichte cursusdag misliep. Hoe ik na een dag brieven vouwen nog iets zinnigs op papier moest krijgen. Of het wel zou lukken om binnen vier jaar minstens vier artikelen te publiceren.

Vaak genoeg was het ook leuk – het brein onthoudt natuurlijk vooral de positieve dingen. De inspiratie op congressen, interessante cursussen, de lol met je collega-promovendi, dubieuze artikelen doorspitten op vreemd gebruikte statistiek, zonder voorbereiding een presentatie van 20 minuten kunnen houden, klooien met je database, een abstract dat geaccepteerd wordt voor een congres.

Maar het lukte: na 3,5 jaar hadden we een database. Nog een jaar verstreek en ik rondde al mijn cursussen af. Een vijfde jaar ging voorbij, en een zesde. Het proefschrift kreeg vorm, en na 2301 dagen was het af en leverde ik het in, op 1 april 2022.  

Toen begon het pas: een commissie van 5 hoogleraren die niet betrokken waren bij het onderzoek, mochten mijn manuscript beoordelen op wetenschappelijke kwaliteit, originaliteit en presentatie. Op 5 augustus, 14 weken nadat de commissie het gekregen had, volgde het verlossende woord in de vorm van een automatisch gegenereerde mail: your thesis has been approved.

Vandaag, op 30 november, ondervroegen de hoogleraren mij kritisch, hoewel ze dat zelf ‘van gedachten wisselen’ noemen. Ook al wist ik het antwoord niet, zakken kon ik niet meer: de verdedigingsplechtigheid is vooral een traditie, een beetje als trouwen in je eentje. 

Vanaf nu mag ik mezelf ‘doctor’ noemen!

De lange weg naar een publicatie

Iedere dag van de kerstvakantie logde ik in op het systeem van het wetenschappelijk tijdschrift waar ik in het sinterklaasweekend een herziene versie van mijn artikel naartoe had gestuurd. ‘Manuscript under review’, stond er steeds. Bij de eerste indiening deed het blad vijf weken over een beslissing. Hoe lang zou dat bij de herziening duren? Wilden ze het überhaupt hebben? Er hing wat vanaf: een voor de hemofiliewereld belangrijke publicatie. En ook: jaren werk.

Begin 2017, nu bijna vier jaar geleden, ontstond het idee: kunnen we met een internationale groep experts en mensen met hemofilie overeenstemming bereiken over op welke gezondheidsdoelen zorgverleners eigenlijk moeten mikken? En hoe definieer en meet je die doelen dan?

In de zomer van 2017 kwam de groep voor het eerst bijeen tijdens een congres van de International Society for Thrombosis and Hemostasis in Berlijn – handig, want alle artsen en onderzoekers die zich bezig houden met bloedingen en trombose kwamen daar vanuit de hele wereld toch al naartoe. Dus regelden we een zaaltje rond lunchtijd, inclusief luxe lunch – je moet wel opboksen tegen de gratis congreslunch, die in dit geval niet veel voorstelde, want 13.000 congresbezoekers van lunch voorzien gaat ten koste van de kwaliteit.

Er was veel animo voor het idee. Natuurlijk was er wel wat discussie over wat we precies zouden gaan doen, hoeveel tijd dat iedereen zou kosten, hoe dat praktisch geregeld moest met videobellen (pre-corona!) en hoe we dubbel werk gingen voorkomen. Want wij waren heus niet de enigen die bedacht hadden dat we belangrijke uitkomsten moesten gaan meten.

Een jaar later, opnieuw tijdens het ISTH-congres in Dublin, trapten we af. Een adviesbureau gespecialiseerd in waardegedreven zorg hielp ons met de methodologie, verspreiden van de vergaderstukken en de videobeltechnologie. In het jaar dat volgde, hielden we tien virtuele vergaderingen, soms met mensen van wel vijf continenten: in Nederland aan het eind van de middag, aan de Amerikaanse westkust aan het begin van de werkdag en in Japan en Nieuw-Zeeland diep in de nacht.

Aan mij de schone taak de inhoudelijke voorbereiding te doen: literatuur zoeken en doorspitten, samenvatten en helpen verwerken van de vergaderstukken. Achteraf klinkt dat makkelijk en vat het lekker samen, maar als je nog midden in het proces zit, is het een hoop werk – zeker als je niet precies weet wat eruit gaat komen en waar je naartoe moet. Klopt het wat we gedaan hebben? Hebben we nog literatuur over het hoofd gezien? Bovendien was ik ondertussen ook nog bezig met cursussen en met de rest van mijn onderzoek aan te gang te krijgen en te houden.

Weer een jaar later, in de zomer van 2019, sloten we af op het ISTH-congres in Melbourne. Ik was inmiddels begonnen aan het pièce de résistance: het opschrijven van alles wat we de afgelopen twee jaar gedaan en geleerd hadden. Voor je dat alles – 27 pagina’s artikel en nog eens 58 pagina’s aan bijlagen – vervolgens met alle 18 mede-auteurs hebt afgestemd, ben je zo een paar maanden verder.  

In juni 2020 dienden we het stuk vol goede moed in bij een tijdschrift. ‘Helaas’, was het antwoord na een paar dagen, ‘kunnen wij dit artikel niet publiceren.’ Tien dagen later nog een poging bij een ander blad. Weer niet. In september poging nummer 3, iets afgezakt op de ladder van gerenommeerde tijdschriften. Vijf weken later het verzoek het artikel grondig te herzien, overigens zonder garantie dat ze het daarna wilden publiceren.   

Op 29 december een appje van mijn leidinggevende: het artikel was geaccepteerd! Het derde van de benodigde vijf artikelen af betekent een grote stap dichter bij mijn proefschrift.

De epidemie en de epidemioloog

“Als epidemioloog weet jij natuurlijk alles van epidemieën”, zei mijn moeder afgelopen zomer, misschien hopend op enige duiding over hoe het verder zou lopen met de pandemie veroorzaakt door het coronavirus, sars-cov-2. Ik ben immers bijna klaar met mijn promotieonderzoek in de klinische epidemiologie, en daarna kan ik me ook laten registreren als epidemioloog B.

Was het maar zo.

‘Epidemiologie’ betekent letterlijk ‘dat wat er onder het volk is’, en in het gewone taalgebruik gaat het dan al gauw over infectieziekten. Tot de ontdekking van antibiotica, nu bijna een eeuw geleden, en vaccinaties, waren infectieziekten inderdaad de belangrijkste doodsoorzaak. Vooral in ontwikkelingslanden eisen die nog altijd veel levens, bijvoorbeeld door malaria of diarree.

De moderne epidemiologie begon ook wel degelijk met infectieziekten. In de 19^e eeuw hadden veel Europese steden te maken met uitbraken van ziekten als cholera. Dat de cholerabacterie daar verantwoordelijk voor was, en dat die zich verspreidde via vervuild water, was toen nog nauwelijks bekend. Veel wetenschappers uit die tijd dachten dat ziekte-uitbraken iets te maken hadden met slechte lucht (‘malaria’) of lagere sociale klassen. Doordat die dicht op elkaar woonden, kwamen infectieziekten daar veel voor.  

De Londense arts John Snow legde tijdens de cholera-epidemie van 1854 systematisch vast wie ziek werd. Hij vermoedde dat vervuild water de bron was en documenteerde van iedere bewoner van de getroffen wijk Soho van welk van de twee waterleidingbedrijven hun drinkwater kwam. Beide bedrijven haalden water uit de Thames, maar van eentje kwam dat water van stroomopwaarts; vóór de Londense riolen erop uitkwamen. Bij de ander kwam het uit rivierwater dat vervuild was met rioolwater. Bij bewoners die hun water van dat laatste bedrijf kregen, waren er veel meer zieken.

Het was niet eens zozeer de kennis over hoe cholera zich blijkbaar verspreidde – het duurde nog jaren voor bacteriën als ziekteverwekkers erkend werden – maar vooral de manier waarop Snow letterlijk in kaart bracht wie er ziek werd. Hij vergeleek twee groepen mensen met elkaar (namelijk wie voorzien werd door welk waterleidingbedrijf), en dat was nieuw. Hij onderzocht ‘wat er onder het volk was’: oorzaak en gevolg, oftewel waterleidingbedrijf en cholera.

Het onderzoek van Snow was een natuurlijk experiment: in sommige wijken waren alle drinkwateraansluitingen van hetzelfde bedrijf, maar toevallig waren die in Soho van twee verschillende bedrijven. Als er een verschil was in aantal ziektegevallen, moest dat haast wel door het verschil in waterleverancier komen, en niet door andere verstorende factoren, zoals sociale klasse, die tussen wijken behoorlijk verschilden. Dat Snow inzag dat de situatie in Soho een natuurlijk experiment was om oorzaak en gevolg te onderzoeken, was zijn grote bijdrage aan de epidemiologie.

Ook nu nog onderzoeken epidemiologen – het liefst met een experiment, om andere verstorende factoren uit te sluiten – wat oorzaken zijn van ziekten. De laatste decennia zijn dat meestal niet infectieziekten, maar vooral welvaartsziekten zoals hart- en vaataandoeningen, kanker en diabetes type 2. Veel onderzoek gaat over behandeling: ‘veroorzaakt’ een nieuwe behandeling een betere gezondheid, zoals minder sterfte of een betere bloeddruk? Door die experimenten is de epidemiologie de gereedschapskist van de geneeskunde.

Zo’n experiment uitvoeren is nog niet zo eenvoudig: hoe weet je of je groepen echt vergelijkbaar zijn, wat vind je een relevant verschil en kun je je resultaten ook vertalen naar de echte wereld, waarin mensen verschillen van je onderzoeksgroep en je geen invloed hebt op verstorende factoren? Bij dit soort vergelijkingen gaat het wel eens fout, ook bij onderzoek naar risicofactoren voor Covid-19. En kun je met een experiment eigenlijk wel onderzoeken of roken schadelijk is voor de gezondheid?

Van dat soort vragen weet deze epidemioloog in elk geval meer dan van epidemieën.  

In veel verhalen is John Snow de ‘held’ die de autoriteiten zo ver wist te krijgen een pompzwengel te laten verwijderen van de Broad Street Pump. Hij wist de bron van de uitbraak inderdaad te herleiden naar de pomp, maar tegen de tijd dat die buiten werking werd gesteld, was de epidemie al op zijn retour. Mogelijk heeft hij hiermee wel een tweede uitbraak voorkomen: later bleek dat er vervuild water in het pompwater lekte. Voor de epidemiologie was vooral zijn werkwijze – systematisch in kaart brengen van besmettingen – belangrijker.

Het verhaal over John Snow is terug te vinden in vrijwel ieder epidemiologieboek. Ik baseerde me losjes op Epidemiology: An introduction van Kenneth J. Rothman.

Is nieuw ook beter?

Mensen met hemofilie blijken helemaal niet zo’n behoefte te hebben aan nieuwe medicijnen om hun verhoogde bloedingsneiging onder controle te houden. Ze willen eerst wachten of er geen bijwerkingen zijn en weten of die nieuwe medicijnen niet duurder zijn. Als een nieuw product duidelijk meerwaarde biedt, willen ze dat wel proberen. Dat is de conclusie van een onderzoek dat ik met behulp van twee studenten uitvoerde en dat vorig jaar gepubliceerd is in het wetenschappelijke blad The Patient.

Mensen met ernstige hemofilie hebben last van spontane bloedingen in gewrichten en spieren. Naast pijn en een dik gewricht leveren bloedingen op de langere termijn schade op aan gewrichten. Medicijnen kunnen die bloedingen grotendeels voorkómen, maar dat betekent wel dat mensen met hemofilie zichzelf twee of drie keer per week moeten prikken.

Hemofilie of niet; de meeste mensen zetten nou eenmaal niet graag een naald in zichzelf. Daarom wilden we weten of, en onder welke voorwaarden, mensen met hemofilie zouden wisselen van medicijn. Daarvan waren nieuwe varianten in de maak: medicijnen waarmee je minder zou hoeven prikken, of zelfs gentherapie waarbij je voor langere tijd van je bloedingsprobleem af zou zijn.

Twee bachelorstudenten interviewden daarom 12 mannen met hemofilie en 2 moeders van kinderen met hemofilie. Ze vroegen hen naar hun huidige behandelschema, hoe dat beviel en hoe ze hun behandeling in de toekomst zagen. Met opzet hadden we deelnemers uitgekozen die verschillend waren in leeftijd, opleiding en behandelcentrum. Het ging ons er niet om hoevéél mensen al dan niet wilden overstappen, maar we wilden zoveel mogelijk overwegingen horen om dat wel of niet te doen.

We kregen vaak te horen dat mensen eigenlijk niet zoveel problemen ondervonden van hun huidige prikschema. De meesten waren eraan gewend; ze prikken zichzelf immers al jaren. Ze vergaten heus wel eens een priksessie of sloegen die met opzet over omdat ze het een gedoe vonden of soms mis prikten, maar allemaal gaven ze aan dat ze hun bloedingen wel onder controle hadden.   

Enorm veel behoefte aan nieuwe medicijnen hadden ze dan ook niet. Als iets goed werkt, waarom zou je dat dan veranderen? Daarbij liepen veel mensen met hemofilie in de jaren tachtig en vroege jaren negentig hiv of hepatitis c op. Dat kwam doordat toenmalige hemofiliemedicijnen gemaakt werden uit bloed waarin de toen nog nieuwe ziekteverwekkers opdoken; een ramp die nog altijd in het collectieve geheugen van de hemofiliepopulatie gegrift staat.

Tegenwoordig worden hemofiliemedicijnen streng gecontroleerd op virussen en zouden dit soort bijwerkingen niet meer op moeten treden. Toch lijkt de angst gebleven en wachten veel van de geïnterviewden liever even af. Wie zegt dat er geen andere, nog onbekende bijwerkingen zullen zijn? Voordat ze een eventueel nieuw middel wilden proberen, gaven sommige deelnemers aan dat een nieuw medicijn én bewezen veilig moest zijn, én nog beter in voorkomen van bloedingen én handiger in het gebruik, bijvoorbeeld in de vorm van een pil in plaats van een naald.

Opvallend was dat veel geïnterviewden zich afvroegen wat die nieuwe medicijnen dan wel niet moesten gaan kosten. De meeste deelnemers waren zich ervan bewust dat hemofiliemedicijnen nu al één van de duurste zijn voor het Nederlandse zorgsysteem; nóg hogere kosten voor de toch al dure zorgsector wilden ze niet op hun geweten hebben. Ook het Zorginstituut adviseerde eerder dit jaar dat zo’n nieuw medicijn niet méér mag gaan kosten.

Inmiddels zijn er meer medicijnen beschikbaar dan toen wij de interviews hielden en zijn veel mensen met hemofilie al overgestapt. Ook weten we dat er mensen zijn die wél veel moeite hebben met prikken, maar niet meededen aan de interviews. Voor hen zal een medicijn met minder of helemaal niet prikken sowieso een uitkomst geweest zijn.

Onze kennis is dus alweer wat verouderd. Toch is inzicht in waarom mensen al dan niet willen overstappen nuttig. Ook bij het coronavaccin bleek een belangrijke reden zich niet te laten vaccineren de vrees voor bijwerkingen te zijn. Pas als betrouwbare experts duidelijk maken dat er geen gevaren zijn, wilden mensen de prik halen. Dat gold voor onze deelnemers met hemofilie ook: als hun arts dacht dat een nieuw medicijn veilig was, wilden ze dat best proberen.

Gaten vullen

Wie wel eens aan een vragenlijstonderzoek meedoet, herkent het: ‘wat een gekke vraag, ik sla hem wel over.’ Maar dan blijkt dat niet te kunnen, omdat het een verplichte vraag is. Of: ‘wat had ik daarnet bij een vergelijkbare vraag ook alweer ingevuld?’ Ik ben zeker niet de enige die daar tegenaan loopt, merkte ik tijdens mijn eigen vragenlijstonderzoek.

We stuurden een uitgebreide vragenlijst naar alle mannen en jongens met hemofilie in Nederland, waarin we hen werkelijk het hemd van het lijf vroegen over hun medische geschiedenis, hun dagelijks functioneren en hun ervaringen met de zorg.

De meeste vragen waren meerkeuze, en vaak kon een deelnemer ervoor kiezen een vraag over te slaan. Dat leverde dan een ‘gat’ op in de database; een leeg vakje in een gigantische tabel met duizenden rijen en kolommen.

Dat gebeurde ook voor verplichte vragen, zoals leeftijd. Deelnemers konden daar zelf een waarde invullen. Toen we de digitale vragenlijst maakten, dachten we dat het een goed idee was in te bouwen dat volwassen deelnemers alleen een waarde tussen de 18 en 100 jaar konden invullen, en tieners alleen een leeftijd tussen de 12 en de 17 jaar. Maar wat als een tiener per ongeluk een volwassenenvragenlijst krijgt? En hoe kom je daar eigenlijk achter?

Als onderzoekers wisten wij namelijk niet wie welke vragenlijst kreeg, omdat we vanwege privacyregelgeving geen persoonsgegevens mochten hebben. De deelnemende ziekenhuizen verstuurden daarom de vragenlijsten digitaal of op papier. Van papieren vragenlijsten konden we gemakkelijk tellen hoeveel er terugkwamen. Als we dan bij invoer in de database een vreemde waarde tegenkwamen, zoals een tienerleeftijd in een volwassenenvragenlijst, wisten we dat iemand per ongeluk de verkeerde vragenlijst had gekregen.

Bij digitaal verstuurde vragenlijsten was het lastiger te bepalen of alle ingevulde waarden klopten. Aan analyseprogramma SPSS vroegen we dan welke vragen waren ingevuld. Als een leeftijd was ingevuld, werkten de beperkingen blijkbaar. Was er geen leeftijd, dan kon de deelnemer daar misschien niet verder en is ie maar helemaal opgehouden met invullen. Door het studienummer wisten we bij welk ziekenhuis die persoon hoorde, maar het ziekenhuis mocht ons dan niet vertellen wat de leeftijd van die persoon was. Ook dat leverde dus een gat op. Echt erg is zo’n gat niet, zolang het er maar niet te veel zijn.

En toen zagen we af en toe gaten ontstaan. We stelden in dat geen enkele vraag meer verplicht was, zodat deelnemers ze eventueel over konden slaan. Liever een gat voor zoiets als leeftijd dan gaten voor alle vragen daarna. En als iemand toch na drie vragen ophield met invullen, noemden we dat dan eigenlijk een ingevulde vragenlijst? Ja, besloten we. Alleen als geen enkele vraag was ingevuld, vroegen we aan SPSS die persoon uit het bestand te verwijderen.

Gelukkig hadden we nog een troef achter de hand. Van de meeste deelnemers met vragenlijstgegevens zaten ook gegevens uit het patiëntendossier in de database. Zelfs als de leeftijd in de vragenlijst ontbrak, konden we die toch invullen door SPSS te vragen: ‘als leeftijd vragenlijst ontbreekt, gebruik dan de leeftijd uit het CRF’.

Dat trucje gebruikten we ook om na te gaan of de gegevens in het dossier verschilden van die in de vragenlijst; als iemand bijvoorbeeld had aangekruist dat hij* ernstige hemofilie had, maar het volgens het patiëntendossier om iemand met matige hemofilie ging, zochten we uit waar dat verschil vandaan kwam. Het leverde een SPSS-code op met 295 regels om de bekende gaten in te vullen.

Niet alle gaten konden we op die manier vullen, want hoeveel last iemand in zijn dagelijks leven heeft van zijn hemofilie, staat helaas niet met een getalletje in het patiëntendossier.

 

*normaal zou ik schrijven ‘hij of zij’, maar in onze database zitten alleen mannen, omdat hemofilie bij hen veel vaker voorkomt dan bij vrouwen. Ons onderzoek gaat over hemofilie bij mannen.

Ernstiger Covid-19 voor kale mannen?

Kale mannen zouden een grotere kans hebben op een ernstiger verloop van Covid-19 dan mannen met een volledige haardos. Begin april schreef het Nederlandse Scientias erover, kort daarna ook Welingelichte kringen en de Telegraaf.

Een Spaanse studie had namelijk geteld hoeveel Covid-19-patiënten op twee Madrileense IC-afdelingen kaal waren: van de 41 mannen was dat bij 29 het geval. Een verklaring noemden de onderzoekers ook: zouden het androgenen zijn – mannelijke hormonen die een eiwit maken dat Sars-CoV-2 mogelijk de toegang verschaft tot longcellen én zorgt voor kaalheid? Die sleutelfunctie was namelijk al aangetoond voor Sars-CoV-1, dat andere coronavirus dat in 2003 over de wereld waarde. De onderzoekers noemden het een ‘voorlopige waarneming’ die ‘nader onderzoek’ vereiste.

Dat nadere onderzoek deden ze gelukkig zelf: ze telden nog zes dagen langer door en breidden de telling uit naar een derde IC-afdeling. Ze vonden 96 kalenden onder de 122 opgenomen mannen, oftewel 79 procent. Dat was blijkbaar veel, want in de algemene bevolking van 40 tot 69 jaar zou naar schatting 31 tot 53 procent van de mannen kaal zijn, citeerden ze Australisch onderzoek. Conclusie: hier was wat aan de hand, schreven ze in mei.

Ook buitenlandse media gingen er inmiddels mee aan de haal: onder andere Forbes en The Telegraph berichtten erover. Het prestigieuze wetenschappelijke blad Science verwerkte het nieuws in een blog. Twéé studies die een verband legden tussen kaalheid en een ernstig verloop van Covid-19. Dat klonk serieus. Moest de wetenschap nu niet als de wiedeweerga uitzoeken hoe het zat met die androgenen?

Alleen: wie heeft eigenlijk de meeste kans op een ernstig verloop van Covid-19? Mensen boven de 70 jaar en mensen met onderliggende aandoeningen, zoals luchtwegproblemen of hart- en vaatziekten. De vermoedelijke reden is dat het immuunsysteem van die mensen wat minder goed werkt. De genoemde aandoeningen komen vaker bij mannen voor, wat waarschijnlijk verklaart waarom mannen vaker overlijden aan Covid-19 dan vrouwen. Op de Covid-19-IC’s liggen dan ook voornamelijk (mannelijke) zeventigplussers, zien we regelmatig in het nieuws.

En trouwens, onder de rest van de bevolking is 80 procent van de mannen van 70 jaar kaal, weet huisartsensite Thuisarts.nl. In het Spaanse onderzoek waren de mannelijke Covid-patiënten op de IC gemiddeld 62.5 jaar oud. Best kans dus dat heel wat daarvan kaal waren. De conclusie dat kaalheid leidt tot een ernstiger verloop van Covid-19 is dan snel, maar niet per sé correct, getrokken.

Sterker nog: als 79 procent van de mannen op de IC in de Spaanse studie kaal is, is dat eigenlijk best een goede afspiegeling van kaalheid onder de bevolking. De vergelijking met de Australische mannen gaat dan ook niet helemaal op: die waren met hun 40 tot 69 jaar een stuk jonger. Je hoeft geen wetenschapper te zijn om te weten: hoe ouder, hoe kaler.

Dat nu twee studies een verband gevonden hadden tussen kaal zijn en een ernstiger verloop van Covid-19, zegt in dit geval niet zoveel. Het ging eigenlijk om hetzelfde onderzoek dat wat uitgebreid werd – handig, dan kom je als wetenschapper twee keer in het nieuws. De onderzoekers waren sowieso behoorlijk productief: tussen 28 maart en 17 mei verschenen maar liefst vijf brieven met deze strekking in vier verschillende wetenschappelijke vakbladen.

En die androgenen dan? Die maten de onderzoekers in dit onderzoek niet. Of de hoeveelheid androgenen de kale mannen daadwerkelijk kwetsbaarder maakte, valt helemaal niet uit het onderzoek af te leiden.

De snoeppot

Bij het secretariaat van de afdeling staat een grote glazen weckpot, bijgenaamd ‘the calorie distributor’. Als iemand iets te vieren heeft, kan diegene de pot vullen met chocola, dropjes of andere lekkernijen. Deze keer was het mijn beurt: mijn eerste artikel voor in mijn proefschrift was geaccepteerd!

De weg naar de eerste publicatie was, zoals wel vaker, lang. Eerst leest natuurlijk het hele team mee met de ‘definitieve’ versie – note to self: sla een artikel nooit op met het woord ‘definitief’ in de bestandsnaam: er zullen nog vele ‘definitieve’ versies volgen. Pas als alle mede-auteurs tevreden zijn met wat er wel en niet in het artikel moet staan, kun je het indienen bij een wetenschappelijk tijdschrift.

Via het online systeem van het tijdschrift kun je de voortgang volgen. De eindredacteur zoekt twee of drie collega-wetenschappers die het stuk kunnen beoordelen (reviewen), zoals ik ook wel eens heb gedaan. Is het onderzoek zinnig? Is het op de juiste manier uitgevoerd? Is het duidelijk opgeschreven, zodat iemand anders het zou kunnen herhalen? Ik kan niet zien wie die collega-wetenschappers zijn, maar zij zien mijn naam en die van de mede-auteurs wel. Aan de hand van het commentaar van de reviewers betaalt de eindredacteur of hij (of zij) het stuk geschikt vindt om te publiceren. De eerste 48 uur zijn daarbij cruciaal: als je dan nog geen bericht hebt gekregen dat het is afgewezen, is de kans groter dat het op z’n minst under review gaat en wordt uitgestuurd naar beoordelaars, en uiteindelijk geaccepteerd.

Collega’s hebben wel eens binnen een paar uur een afwijzing gekregen. Dan moet je jezelf weer even bij elkaar rapen, je artikel eventueel herschrijven en het dan nog eens proberen bij een ander tijdschrift dat een beetje minder aanzien heeft. Soms moet je meerdere afwijzingen verwerken, en steeds een stapje lager gaan in de hiërarchie van belangrijke tijdschriften, voordat het ergens wél geaccepteerd wordt. Soms geeft een tijdschrift je de kans het artikel nog wat aan te passen. En voor je het weet ben je dan zo een half jaar verder.

Gelukkig mocht ik het van de reviewers nog een keer proberen. In een vijf pagina’s tellend antwoord op de commentaren gaf ik aan hoe ik de suggesties verwerkt had. En hoe ik sommige vragen niet verwerkt had en waarom niet. Ondertussen moest ik me ook met de verbeteringen houden aan het maximum aantal woorden van 3000. Na zorgvuldig schaven diende ik het opnieuw in. Na een paar weken kwam het verlossende antwoord: gefeliciteerd, uw artikel is geaccepteerd!

De eerste mijlpaal is een feit. Nog vier keer de pot vullen voor een volledig proefschrift.

It’s complicated…

“Hoe lang heb jij eigenlijk nog?”, vraagt een collega tijdens een borrel ergens half maart. De laatste tijd krijg ik die vraag vaker. Voor de collega-promovendi behoor ik inmiddels tot het meubilair: iedereen is na mij en mijn directe collega binnengekomen. De nieuwsgierige vraag lijkt er één in de onschuldige categorie “ga je nog wat leuks doen dit weekend?”, maar er is een verschil tussen hoe lang je contract nog loopt en hoeveel werk er nog ligt voordat je daadwerkelijk je artikelen hebt gepubliceerd en daar een proefschrift (‘het boekje’) van hebt gemaakt. It’s complicated, dus.

Meestal lees je je het eerste jaar in in je onderwerp, verzamel je in het tweede jaar je gegevens, analyseer je die in je derde jaar en schrijf je het geheel op in je proefschrift in je vierde jaar. In theorie. In de praktijk duurt dit alles langer, en doe je dit ook niet per sé in deze volgorde.

Dat vierde jaar is al begonnen en mijn boekje krijgt al wel vorm. Ik heb één stuk gepubliceerd, en twee artikelen liggen bij een tijdschrift om beoordeeld te worden voor publicatie. Een derde artikel staat in de steigers. Van artikel no. 4 is een abstract geaccepteerd als poster voor een congres. Aan de verplichtingen voor de opleiding tot epidemioloog heb ik al bijna voldaan.

Maar ik ben er nog lang niet. Na een lang goedkeuringstraject van het onderzoek en wat hobbels in het regelen van de juiste papieren en afnamebuizen begint de tijd nu wel een beetje te dringen. We trekken een eindsprint om iedereen met hemofilie uiterlijk deze zomer een keer te laten komen voor een bloedafname. Dat lijkt te gaan lukken, maar omdat wij niet op meerdere plaatsen tegelijk kunnen zijn om mensen met hemofilie te vragen of ze mee willen doen, hebben we inmiddels versterking gekregen: een nieuwe onderzoekscoördinator gaat ons daarmee helpen. Na ruim drieëneenhalf jaar hopen wij straks al onze gegevens binnen te hebben. Dan volgen nog het opschonen van de gegevens en het allemaal netjes opschrijven. Daar zit nog heel wat werk in.

Maar ja, weet de nieuwsgierige collega veel. “Nog 9 maanden”, antwoord ik daarom zo monter mogelijk.

Op stoom

Ik zit een keer aan de andere kant van de tafel, in een echte doktersspreekkamer, met in de hoek zo’n bed met een baan papier met aan het eind zo’n rol. Een oudere meneer met hemofilie is zojuist de spreekkamer uit geschuifeld en ik orden mijn papieren voor de volgende kandidaat. Ik ken de routine inmiddels goed: de uitleg dat we willen weten waarom de één veel bloedt en de ander juist bijna niet, of mensen met hemofilie vaker arbeidsongeschikt zijn dan mensen zonder en waarom de één een reactie krijgt op zijn medicijnen en de ander niet. En nog veel meer. Dat we een eenmalige vragenlijst en een paar buisjes bloed willen afnemen en dat een deel daarvan opgeslagen wordt voor later gebruik. Dat ze zelf mogen kiezen of ze meedoen, en dan ‘ja’ of ‘nee’ aan kunnen kruisen op het toestemmingsformulier. Gelukkig voor mij tekenen de meeste mensen voor deelname (want anders had de arts ze niet naar mij doorgestuurd): ‘voor de wetenschap’, ‘voor de volgende generatie’ of ‘omdat het een kleine moeite is’.

Een jaar nadat we toestemming kregen voor ons onderzoek, zijn we goed op stoom met de HiN (Hemofilie in Nederland). We bellen patiënten na, printen formulieren, maken kant-en-klare zakjes met afnamebuizen en geven door aan het laboratorium dat er weer buisjes met bloed onderweg zijn. We houden bij wanneer iemand voor een afspraak komt, of hij wel of niet mee wil doen en of hij een papieren of een digitale vragenlijst wil. We halen gegevens uit patiëntendossiers en sturen herinneringen. ‘We’ is zeker niet alleen mijn collega en ik, maar voor een groot deel ook de verpleegkundigen, secretariaten en artsen van de negen ziekenhuizen die meedoen, plus een half dozijn student-assistenten. De hele logistieke en administratieve operatie begint zijn vruchten af te werpen: al zo’n 640 vragenlijsten zijn ingevuld en bij 360 mensen is bloed afgenomen.

We zijn er alleen nog lang niet. Veel mensen met hemofilie willen niet meedoen, omdat ze ‘onderzoeksmoe’ zijn. Er zijn immers maar 1750 mensen met hemofilie in Nederland, en er lopen natuurlijk meer onderzoeken. Grote kans dat ze dus ook al aan een ander onderzoek meedoen. En er zijn (gelukkig!) veel mensen die eigenlijk weinig last hebben van hun hemofilie en zich daarom niet geroepen voelen om mee te doen. Maar juist de verschillen tussen mensen die weinig last hebben en degenen die wél hinder ondervinden van hemofilie zijn interessant. Hoe meer gegevens, hoe beter, want daar heeft iedereen met hemofilie uiteindelijk wat aan. Daarom voelt het iedere keer weer als een klein cadeautje als er bij de post weer een paar ingevulde vragenlijsten zitten.